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NEJM:严重血友病的基因疗法

2019-10-08 22:56:31来源:励志吧0次阅读

最近,圣裘德儿童研究医院、伦敦大学学院(UCL)和皇家自由医院开发的一种基因疗法,通过提供一种安全可靠的凝血蛋白Factor IX,改变了严重血友病B患者的生活,可让一些患者选择一种更积极的生活方式。相关研究发表在2014年11月20日的《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)。

在这项研究中,参与者接受了三分之一剂量的基因疗法,用一种改良的腺相关病毒(AAV)8作为载体,传递制造Factor IX的遗传物质。载体单次注射到每名参与者的胳膊外周静脉中。

患有严重血友病B的所有10名男性,在接受基因治疗之后,Factor IX水平都升高,并在超过4年的时间内保持稳定。总的来说,自发性出血发作下降了90%。在调查型疗法治疗后的前12个月, Factor IX替代治疗的使用减少了大约92%。

在接受最高剂量治疗的6名受试者中,凝血蛋白的水平从正常水平(不到1%),增加到了5%或更多。这一增加使他们的疾病从严重转变为轻度,使受试者能够参加体育运动,如足球,而无需Factor IX替代治疗,也不会增加出血风险。

在接受最高剂量的6名患者中,有4名患者的肝酶上升,可能是由于对载体的一种免疫应答。这些人没有症状或者保持健康,在短暂的类固醇治疗之后,他们的肝酶恢复到正常范围。

血友病B是由Factor IX基因的一个突变引起的,可导致危险的低水平的重要凝血蛋白。这种疾病影响大约3万个人当中的一个,大多数是男性。这种疾病的特点是Factor IX水平低于正常的1%,对于这些患者来说,擦伤和碰撞都会引起医疗紧急情况。自发性出血的痛苦发作,可以导致早年严重的关节损伤,增加大脑可能致命性出血的风险。

本文资深作者、圣裘德儿童研究医院外科系的Andrew Davidoff博士说:“这项研究首次提供证据表明,这种基因疗法具有长期的安全性和疗效。目前为止,这些结果通过戏剧性地降低出血风险,对研究参与者的生活产生了很大影响。”

本文第一作者兼通讯作者Amit Nathwani补充说:“我们所报道的数据,标志着血友病B治疗的一个模式转变,并为治疗这种主要的出血性疾病奠定了基础。这些结果,也为开发这种基因转移方法,用于治疗其他疾病(从其他先天凝血缺陷如血友病A,到新陈代谢先天性缺陷,如苯丙酮尿症),提供了一个坚实的平台。”

在接受基因治疗之前,70%的患者至少每周一次接受Factor IX替代治疗,以防止出血发作。其他人根据需要使用替代疗法来停止出血。

自从参与这个试验以后,7名患者当中有4人结束了常规的Factor IX注射。尽管增加了体力活动,但却没有人发生自发性出血。Nathwani说:“一些患者在4年多的时间内都不需要凝血因子,这已经改变了他们的生活。”研究人员估计,这些研究参与者所接受Factor IX替代疗法的整体支出超过了250万美元。

Factor IX通常是由肝细胞产生的。AAV8被选作载体,是因为该病毒可感染肝细胞,但是不会引起人类疾病或融入人类DNA。这项研究仅限于以前没有感染AAV8的患者,以消除免疫抑制药物的需要,以使载体免于可能的免疫系统攻击。

这种载体是由St. Jude-UCL合作开发。目前,已有12个人加入了正在进行的Phase I/II安全性和有效性试验。一半是在UCL进行,一半是在圣裘德儿童医院进行。关于将试验扩大至包括更年轻的血友病患者,正在讨论之中。同时,这项工作将不断提高和扩大使用载体,来治疗另一种更常见的出血性疾病——血友病A。

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